Albergó en sus orígenes al fuerte Sancti Spiritus, el primer asentamiento europeo sobre tierras argentinas, fundado por orden de Sebastián Caboto el 9 de junio de 1527.  Fue incendiado en septiembre de 1529 por los querandí, aunque algunos relatos históricos culpan a los tiembus.

Cercano a sus ruinas, Juan de Ayolas y sus hombres fundaron el 15 de junio de 1536,  el fuerte de Corpus Christi, que fue destruido por los timbúes tres años después, el 3 de febrero de 1539.

Al fines de septiembre de 1536, el adelantado Pedro de Mendoza fundó el pueblo y fuerte de Buena Esperanza, que estaría ubicado a unas cuatro millas o bien 6,5 km más al sur del anteriormente citado fuerte Corpus Christi (por lo tanto cerca de la parte meridional de la actual localidad de Puerto Gaboto de San Jerónimo y ya en la jurisdicción del vecino departamento santafesino de San Lorenzo).