En 1535, se creó oficialmente el Virreinato de la Nueva España y se estableció la nueva Ciudad de México encima de la antigua México-Tenochtitlan, reconocida por una cédula real, de 1545, como Muy Noble, Insigne, Muy Leal e Imperial Ciudad de México por Carlos I de España.​

En ese momento, fue declarada capital del virreinato, y funcionó a partir de entonces como centro político, financiero y administrativo de los territorios del Imperio español en Norteamérica, Centroamérica, Asia y Oceanía.

El dominio español de esa época sobre la ciudad capital llegó a su fin cuando concluyó la guerra de independencia en 1821, con la entrada del Ejército Trigarante a la ciudad. El estatus de sede de gobierno fue ratificado en el Acta de Independencia del Imperio Mexicano, que la nombraba Capital del Imperio.​